B6-Map2k4tm1小鼠,动物试验

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基本信息

品系名称：B6-Map2k4^tm1小鼠

英文名称：B6-Map2k4^tm1 mouse

疾病名称：肿瘤、心脑血管疾病

相关基因：Map2k4

背景品系：C57BL/6J

遗传类型：基因敲除

繁殖方式：HOM X HOM

繁殖代数：NA

研究用途：主要用于肿瘤、心脑血管疾病等及信号转导方面的研究。

饲养环境：屏障或隔离环境

培育单位：北京华阜康生物科技股份有限公司、中国医学科学院医学实验动物研究所

保种单位：中国医学科学院医学实验动物研究所

资源鉴定：否

鉴定日期：暂无介绍

特征描述

 

丝裂原活化蛋白激酶的激酶英文名称: MAPKKINASE4(Map2k4，MKK4,JNKK1,SEK1)

MKK4的结构、分布及作用机制

MKK4位于染色体 17p11.2, 其编码由 399 个氨基酸组成。 主要位于细胞质中, 细胞核中也能检测出MKK4。Sanchez等1993年第一次在鼠体内克隆出 SEK1(srtess-activatedproteinkinasekinase), Derijard等首次在人体内克隆出 MKK4。 MKK4蛋白含有 2个停泊位点, 即位于 N端的D区停泊位点和位于 C端的 DVD区停泊位点。MKK4 MRNA几乎在人类的各种组织中均有表达, 其中在脑组织中的表达水平最高。MKK4作为 MAPK信号传导通路的重要组成部分, 主要通过 JNK通路与 p38 通路发挥作用。 c-Jun氨基末端激酶(JNK)又称为应激活化蛋白激酶(SAPK), 在目前成熟人脑细胞中已克隆了 10个 JNK异构体, 它们分别由 JNK1、JNK2和 JNK3基因编码, 相对分子质量 46 kD的 JNK1和 55 kD的JNK2在各种组织细胞中广泛表达, 而 JNK3选择性在脑细胞中表达。JNK/SAPK信号通路可被应激刺激、细胞因子、生长因子及某些 G蛋白偶联的受体激活。 外界刺激可通过 Ras依赖或非 Ras依赖的两条途径激活 JNK, 小分子 G蛋白 Ras超家族的成员之一 Rho可能也是 JNK激活的上游信号, Rho蛋白 Rac及 cdc42的作用可能是与 p21 激活的丝 /苏氨酸激酶PAK结合, 使其自身磷酸化而被激活, 而活化的 PAK进一步使 JNK激活。 已有研究证实, 双特 异性激酶 JNKKinase(JNKK)是 JNK/SAPK的上游激活物 , 包括 MKK4(JNKK1)、MKK7(JNKK2), 其中MKK7/JNKK2 可特异性地激活JNK, 而 MKK4则可同时激活 JNK1和p38。JNKK的上游激活物为 MEKK, MEKK1 在体外过表达时可激活 MEK, 但MEKK1在体内高度选择性地磷酸化MKK4, 从而激活JNK。MEKK2 也可通过 MKK4 激活 JNK和 p38。JNK/SAPK接受上游信号被激活后, 可进一步使核内的转录因子c-Jun氨基末端 63及 73位的丝氨酸残基磷酸化, 进而激活c-Jun而增强其转录活性。p38MAPK存在于哺乳动物的细胞内, 其通路激活剂与JNK通路相似。 部分能够激活 JNK的促炎因子、应激刺激亦可激活 p38, 此外, p38还可被脂多糖及 G+细菌细胞壁成分所激活。 p38信号通路也由三级激酶链组成, 其上游激活物为 MKK3、MKK4 及 MKK6, 与 MKK4不同, MKK3、MKK6仅特异性激活 p38。 体外细胞转染实验表明, MEKK2、MEKK3可通过激活MKK4同时激活JNK和p38, 而 MEKK3通过激活 MKK3特异性激活p38。 不同的 p38 异构体对同一刺激可有不同的反应, 不同的异构体对底物的作用也具有选择性。

MKK4与恶性肿瘤的关系

近来研究表明, 丝裂原活化蛋白激酶信号转导功能是控制细胞过程的关键因素, 参与许多生物学途径。 MKK4在恶性肿瘤的发生发展过程中的调节作用, 部分研究认为有肿瘤抑制作用, 但也有研究认为有促肿瘤作用。

MKK4的肿瘤抑制作用

MKK4基因位于人类染色体17p11.2, 与抑癌基因 p53 相距约 10 cm, 文献报道约 5%的肿瘤组织会发生 MKK4基因突变, 因此认为 MKK4对恶性肿瘤有直接的抑制作用;对前列腺癌和卵巢癌转移也具有抑制作用。 研究发现, 编码 MKK4蛋白的基因位点均表现为纯合子缺失;在对 88株杂合子人类细胞株进行研究, 发现在胰腺癌、乳腺癌、结直肠癌、睾丸癌中, MKK4突变的发生率是 6/213, 约3%, 主要表现为同合子缺失和基因突变, 因此,MKK4可能对某些类型的肿瘤或细胞转移具有抑制作用。Yeasmin等在研究 MKK4蛋白表达下调与卵巢癌的发展机制中发现, 过度表达的 MKK4 TOV- 21G细胞, 在纯合子缺失时可出现散在的、成纤维细胞样集聚性生长的细胞形态学变化, 通过传染表达 MKK4 得到的 TOV- 21 G细胞, 细胞侵袭能力明显下降。 在具有 MKK4 高度表达能力的 MDAH2774细胞中敲除基因 MKK4后, 浸润明显加强;对 SKOV3细胞的研究也出现了上述与 TOV- 21 G细胞相同的结果, 这种突变导致 E-钙黏蛋白(E-cad)表达下调, 使上皮细胞间质转化增强, 导致肿瘤细胞转移。上皮细胞间质转化(EMT)是具有极性的上皮细胞转换成为具有移行能力的间质细胞并获得侵袭和迁移能力的过程, 其存在于人体多个生理和病理过程中。 EM与肿瘤细胞的侵袭和转移有着密切的关系。 E-钙黏蛋白用于维持正常细胞间连接的稳定性, 其表达水平与EMT的发生以及肿瘤的侵袭能力呈负相关, 是 EMT的关键分子, Twist也可诱导 EMT的发生, EMT的肿瘤细胞可获得某些类似于干细胞的能力如自我更新等, 而胚胎干细胞在分化时伴有类似 EMT过程的分子生物学事件。

MKK4对肿瘤的促进作用

Wu等报道胃腺癌组织中表达 MKK4蛋白者无复发生存率和总生存率明显低于不表达者。 Lotan等报道 MKK4、MKK6和 MKK7在人前列腺癌组织及具有广泛的高级别前列腺上皮内瘤患者 (HGPIN)和小鼠前列腺癌组织中表达增加。 Khatlani等研究发现突变体有丝分裂原激活蛋白激酶激酶 4(MKK4)进入人体支气管上皮细胞系 BEAS-2B和 HB56B可增加细胞增殖、迁移、侵袭和聚落生成。 由于 MKK4的突变, 导致 RNABEAS- 2B细胞转化表型的逆转, 从而使 JNK通路的活化, 导致肿瘤发生。

MKK4与恶性肿瘤临床及预后的关系

Cunningham等采用基因芯片技术测定 133例胃癌术后患者的正常胃组织、肠上皮化生组织和异型增生上皮组织 MKK4 表达, 认为MKK4有助于诊断胃癌癌前病变。 Cunningham等回顾性分析了 1983 ～ 1995年 124例胃癌术后患者的预后, 发现 5年生存率随 MKK4表达增强而升高, 认为 MKK4蛋白表达的高低可预测胃癌患者预后【1】。

有报道指出 JNKK1蛋白表达与乳腺癌转移密切相关, 检测JNKK1蛋白表达可作为诊断与治疗乳腺癌的参考指标【2】。

丝裂原活化蛋白激酶的激酶（Mitogen-activated protein kinase kinase-4，MKK4）被称为肿瘤转移抑制基因，是MAPK（mitogen-activated protein kinase）家族中的一个成员，位于人类17号染色体。4%胰腺癌中可见丝裂原活化蛋白激酶4基因突变和纯合性缺失，伴随有应激活化蛋白激酶通路的失调【3】。

MAP2K4、BRCA1在年轻EC患者中呈低表达,SUMO-1呈高表达,且其表达与患者临床病理参数及生存率密切相关【4】。

MKK4与缺血性中风

MAP2K4基因rs3826392多态性与缺血性中风风痰瘀阻证、气虚血瘀证的易感性无关联（P〉0.05）。但未观察到MAP2K4基因rs3826392多态性与缺血性中风风痰瘀阻证、气虚血瘀证的血脂水平具有关联（P〉0.05）【5】。

 

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