SDPR转基因小鼠

一、疾病概述

SDPR目前发现与肿瘤（非小细胞肺癌、胃癌、甲状腺癌、肝癌、乳腺癌）的发生发展相关。在衰老小鼠的造血干细胞中由于甲基化水平降低表达增加。

二、模型背景

1、基因信息

SDPR（Serum deprivation-response protein ）位于人2号染色体的q32-q33位，由418个氨基酸组成，在不同物种中具有高度的同源性。SDPR结构上是由一个亮氨酸拉链结，三个富含脯氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸的PEST区域相间串联组成[1, 2]。SDPR的主要功能包括以下几个方面：一、SDPR最初是从血小板中分离出来的磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine）的结合蛋白，血小板中有0.5-0.75%的蛋白是SDPR，但是SDPR在血小板中的作用机制还没有研究[3]。细胞血清饥饿停留在G0期后，SDPR的表达显著增加[4]。二、SDPR是胞膜窖形成所必需的，在细胞中抑制SDPR的表达胞膜窖的数量明显降低，在细胞中过表达SDPR会导致不同管状结构的聚集，这些管状结构一部分直接来源于细胞膜，一部分来源于胞膜窖，说明SDPR的功能可能一部分是独立于胞膜窖存在的[5]。胆固醇对于胞膜窖的形成至关重要，胆固醇的缺失会降低SDPR水平，重新加入胆固醇会逆转SDPR的表达。但是胆固醇处理后Cav-1，PTRF和SRBC没有变化[6]。三、SDPR在前列腺癌、乳腺癌和肾癌中表达都是降低[7-9]。比较基因组分析显示在PC3细胞中加入促进细胞存活的细胞因子IL-6, IGF-1, and TGFβ1后SDPR的mRNA水平表达降低，说明SDPR参与了IL-6, IGF-1, and TGFβ1诱导激活的下游信号通路[10]。

2、实验动物背景信息

C57BL/6J

3、研究背景

胞膜窖是以caveolin（Cav）蛋白家族形成的稳定异源寡聚体为结构，参与细胞内吞、胆固醇运输、细胞膜组装、信号传导和肿瘤生成等生命活动。特定的修饰使Cav-1招募脂类和蛋白到胞膜窖结构，从而进行细胞内外物质的转运和信号的转导。胞膜窖提供了一个多种分子聚集的平台，许多生长因子和细胞分子可以直接与Cav-1的脚手架区（scaffolding domain）结合，这些分子包括了酪氨酸激酶的受体（EGFR and PDGFR）、Src酪氨酸激酶、内皮型一氧化氮激酶，MEK1/2和ras-MAPK信号通路的分子等。Cav-1与胆固醇结合调节线粒体中胆固醇的水平；抑制MAPK信号通路进而抑制细胞增殖；与Mdm2蛋白结合抑制细胞增殖激活细胞衰老；与β-catenin结合调节细胞增殖和分化信号通路。

胞膜窖是以caveolin（Cav）蛋白家族形成的稳定异源寡聚体为结构，参与细胞内吞、胆固醇运输、细胞膜组装、信号传导和肿瘤生成等生命活动。特定的修饰使Cav-1招募脂类和蛋白到胞膜窖结构，从而进行细胞内外物质的转运和信号的转导。胞膜窖提供了一个多种分子聚集的平台，许多生长因子和细胞分子可以直接与Cav-1的脚手架区（scaffolding domain）结合，这些分子包括了酪氨酸激酶的受体（EGFR and PDGFR）、Src酪氨酸激酶、内皮型一氧化氮激酶，MEK1/2和ras-MAPK信号通路的分子等。Cav-1与胆固醇结合调节线粒体中胆固醇的水平；抑制MAPK信号通路进而抑制细胞增殖；与Mdm2蛋白结合抑制细胞增殖激活细胞衰老；与β-catenin结合调节细胞增殖和分化信号通路。