B6-Ncr1tm1小鼠,动物试验

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基本信息

品系名称：B6-Ncr1^tm1小鼠

英文名称：B6-Ncr1^tm1 mouse

疾病名称：传染性疾病、肿瘤

相关基因：NKp46

背景品系：C57BL/6J

遗传类型：基因敲除

繁殖方式：HOM X HOM

繁殖代数：NA

研究用途：传染性疾病、肿瘤等及信号转导方面的研究。

饲养环境：屏障或隔离环境

培育单位：北京华阜康生物科技股份有限公司、中国医学科学院医学实验动物研究所

保种单位：中国医学科学院医学实验动物研究所

资源鉴定：否

鉴定日期：暂无介绍

特征描述

自然杀伤细胞（natural killer cells，NK 细胞）简介 NK细胞来源于骨髓的淋巴细胞，是机体抵抗病毒感染和防止肿瘤发生的第一道防线，与T细胞不同，NK 细胞无需抗原的刺激即可杀伤靶细胞。NK 细胞表面活化性受体和抑制性受体的平衡调控NK 细胞的活性。NK细胞表面受体包含在免疫球蛋白超家族 （immunoglobin gene superfamily，IgSF） 或细胞毒性T淋巴细胞受体 （cytotoxic T lymphocytes receptor，CTLR）两个超家族中。NK 细胞表面的活化受体分为人类白细胞抗原Ⅰ（human leukocyte antigen-I，HLA-1）类分子相关受体和非相关受体，前者包括杀伤细胞免疫球蛋白样受体二区域（killer cell immunoglobulin-like receptor，2 domains short，KIR2DS），杀伤细胞免疫球蛋白样受体三区域（killer cell immunoglobulin-like receptor，3 domains short，KIR3DS）及 NK 细胞受体 2C（natural killer cell group 2C，CD94/NKG2C）；后者主要有 NK 细胞受体 2区域（natural killer cell group 2D，NKG2D）和自然细胞毒性受体（natural cytotoxicity receptors，NCR；包括 NKp46、NKp30、NKp44）及 DNAX 辅助分子1 （DNAX accessory molecule-1，DNAM-1）；而相应的抑制性受体为 KIR2DL、KIR3DL 及CD94/NKG2A 等。 近来的研究发现病毒感染细胞和肿瘤细胞表面表达NK 细胞活化性受体的配体，NK细胞的“self-toleranee”理论认为，病毒感染或肿瘤细胞由于失去了 NK 细胞抑制性受体的配体或过量产生活化性受体的配体，而被NK 细胞识别并杀伤，在正常细胞表面二者的配体达到平衡，因此免受杀伤。  NKp46 受体，属于NK 细胞表面的HLA-1类分子非相关活化受体，因其特异表达于NK 细胞表面，分子量大小为 46kD，故命名为 NKp46 。 属 IgSF 的新成员，缺乏N端连接糖，与KIR类似，基因位于19号染色体，为Ⅰ型跨膜糖蛋白，胞外区有C2型 Ig 样区，即 D1和 D2（膜近中区域）是肿瘤及病毒感染细胞配体结合的区域（图１）。

跨膜区有一个带阳性电荷的精氨酸残基和一个缺乏基于免疫受体酪氨酸活化序列的细胞质尾部，可以与 CD3ζ和 FcεRIγ穿膜区天冬氨酸残基建立盐桥，后者通过受体结合使得酪氨酸磷酸化故而介导 NKp46的信号转导。NKp46在抵御肿瘤、感染及其他相关方面的作用 NKp46在抗肿瘤中的作用 活化的NK细胞具有较强的杀伤肿瘤细胞作用，而 NKp46受体是传递活化刺激所必需的。已经知道 NKp46的表达减少涉及宫颈癌及其前驱病损的免疫逃逸， NKp46／NCR1 表达缺失，增加淋巴瘤的生长，而抗 NKp46的单克隆抗体能封闭 NK细胞对肿瘤细胞的溶解作用。 宫颈癌 NKp46下调被认为与 HPV的感染直接相关，HPV感染可能影响树突状细胞的迁移和功能，减少 IFNα、β及 IL-12的分泌从而影响NK细胞的活化。Yasser等证实 NKp46对所有MM细胞株的杀伤都是必须的。 Cagnano等通过 NKp46-Ｆc 段片的染色来检测不同类型的原发人类黑色素细胞及黑色素病损中 NKp46配体的表达，结果发现皮内痣为阴性，交界痣黑色素病损（噬黑素细胞）中为阳性， NKp46 配体的表达量与病损的恶变定向相关，提示 NKp46 配体可作为色素痣恶变的早期检测指标。 此外，NKp46在中枢神经系统中小胶质细胞的清除也有着重要的作用，Lünemann等证实，大脑内浸润的 NK细胞通过 NKp46、NKG2D的介导识别，使活化的NK细胞与小胶质细胞形成突触连接，后者的穿孔素极化至细胞界面而发挥杀伤作用，且封闭了 NKp46及NKG2D 或上调主要组织相容性复合体Ⅰ类（major histocompatibility compatibility complexⅠ，MHC-1）分子的表达均可使小胶质细胞免受杀伤，说明 NKp46可以限制先天及获得性免疫应答。

Carrega等发现多种NK活化受体与杀伤相关，其中DNAM-１和NKp46是与杀伤关系最密切的受体，鉴于自身 HLA-Ⅰ类分子在NK细胞介导的攻击中表现为一种保护性的作用，后通过比较黑色素瘤细胞及自身淋巴细胞的 HLA-Ⅰ类分子的表达发现约50％的检测患者黑色素瘤细胞等位基因特异性表达缺失，揭示了尽管黑色素瘤细胞表面表达特异性 HLA-Ⅰ类分子但不足以对抗 NK细胞的细胞毒性。不表达特异性自身 HLA-Ⅰ类分子的抑制性受体的 NK细胞具有以一种独立的机制有效杀伤自身黑色素瘤的能力。 而 Ogbomo等研究证实被缺乏非结构基因1的流感A病毒IAV（influenza Avirus lacking the non-structural gene 1，DeltaNS1 IAV）感染的肿瘤细胞通过NK细胞胞外信号的调控增加活化酶磷酸化及颗粒释放，颗粒的释放多少特异性地被 NKp46调控， DeltaNS1 IAV 感染的肿瘤细胞致敏的 NK细胞克服由于DU145细胞表达 MHC-Ⅰ分子带来的抑制效应从而对其杀伤。 这些发现表明通过 DeltaNS1 IAV 致敏NK细胞可以增加其溶细胞活性，从而影响抗肿瘤免疫应答【1】。有报道指出新发急性白血病患儿外周血NK细胞表面受体NKp46、NKG2D、KIR2DL1表达率均低于正常对照组。急性白血病患儿NK细胞表面NKp46、NKG2D表达率于完全缓解6-9月即恢复至基本正常,KIR2DL1表达率于完全缓解后6-18月低于初诊治疗前,24个月后升高,但仍未恢复至正常水平。急性白血病患儿NK细胞活性低于正常。急性淋巴细胞性白血病完全缓解后,患儿NK细胞杀伤活性与NK细胞数量呈正相关,与NK细胞表面NKp46、KIR2DL1表达率呈正相关,而与NKG2D表达率无相关性【2】。有研究参芪扶正注射液能抑制人肺癌LEWIS细胞增殖,促进其凋亡;其机制与参芪扶正注射液可促进肺癌LEWIS细胞NCR1、NKp46 mRNA与蛋白高表达,进而介导NK细胞杀伤肺癌细胞有关【3】。有人研究芪术抗癌方可以增加肝癌NKp46的表达,激活NK细胞,提高NK细胞的细胞毒作用【4】。 NKp46在抵御感染中的作用 NKp46不仅在肿瘤的杀伤中有着举足轻重的作用，也充当了早期抵御病毒感染的第一道防线。 研究发现NK 细胞通过 NKp46识别病毒血凝素（hemagglutinin，HA），并与其发生凝集，而杀伤流感病毒感染的细胞。此外， NKp46 也参与NK细胞介导的胞内菌（如结核分枝杆菌）感染的细胞毒作用，通过检测来自健康 T细胞依赖性阳性结核菌素皮肤试验（TST）阳性或阴性志愿者，分离其中表达 NKp46的NK细胞，能够有效溶解结核菌感染的单核细胞【1】。慢性乙肝患者外周血NK细胞频率下降,NKp46和NKG2A表达上调,这些改变与免疫清除病毒有关【5】。 其他 尽管 NKp46促进NK细胞的活化和杀伤能力，但在早期妊娠时子宫内的情况则恰好相反，早期妊娠时子宫蜕膜内 NK 细胞丰富，且表达所有外周血 ＮＫ 细胞表面受体，但其细胞毒性却很低，只是其内容物有粒细胞毒性，与外周血NK细胞的效应功能形成了对照。 实验表明 NKp46 介导的细胞毒性被CD2 激活但被NKG2A 阻断， NKp46 与 NKG2D 共表达于dNK表面，当加入了 NKp46的单克隆抗体后，NK细胞内的钙动员被诱导，穿孔素极化，并最后通过胞吐作用溶解效应靶细胞。 Domaica等研究T细胞与肿瘤细胞相互作用的早期事件，观察到在与一些黑色素瘤细胞共同培养时活化的CD4 +T细胞促进了NK细胞脱颗粒及依赖 NKG2D-， NKp46干扰素的分泌，其通过一种尚未阐明的机制支持NK细胞的功能，可能由于CD4+ T细胞捕获了肿瘤表面NKG2D、 NKp46 配体。 NKp46与配体结合的机制 已有研究证实， NKp46主要是通过其表面表达的 α2、6 终末唾液酸与病毒 IV-HA、H-N(SV)相凝集，而与肿瘤表面配体结合的则为膜近中区域即 NKp46D2，但表达在肿瘤细胞表面的并能被 NKp46 所识别的细胞性配体尚未明确。 多糖残基——苏氨酸225作为一种核心氨基酸在识别病毒HA及肿瘤配体的过程中是不可或缺的。 NKp46的作用机制 NKp46是最早发现的NCR，表达在静息及活化的NK细胞表面，在多种肿瘤细胞的杀伤中起着举足轻重的作用，其中部分杀伤依赖 NKp30介导。 主要机制是受体首先耦合在细胞质内，再通过基于免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）的信号转导途径发挥杀伤作用。 而2B4作为NCR的共刺激受体，可以影响 NKp46的功能，与 NKp46在细胞表面的密度直接相关。 作用机制见图 ２【1】。

 

 

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1.具体的试验周期以工程师告知的为准。

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3.关于（样品量）的需求，最好是先咨询我们的工程师确定，避免不必要的样品损失。

4.加急试验周期一般是五个工作日左右，部分样品有所差异

5.如果对于（B6-Ncr1tm1小鼠,动物试验）还有什么疑问，可以咨询我们的工程师为您一一解答。