B6-Stat2tm1小鼠,动物试验

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基本信息

品系名称：B6-Stat2^tm1小鼠

英文名称：B6-Stat2^tm1 mouse

疾病名称：传染性疾病、肿瘤

相关基因：Stat1

背景品系：C57BL/6J

遗传类型：基因敲除

繁殖方式：HOM X HOM

繁殖代数：NA

研究用途：传染性疾病、肿瘤等及信号转导方面的研究。

饲养环境：屏障或隔离环境

培育单位：北京华阜康生物科技股份有限公司、中国医学科学院医学实验动物研究所

保种单位：中国医学科学院医学实验动物研究所

资源鉴定：否

鉴定日期：暂无介绍

特征描述

STATs作为生长因子和细胞因子受体信号转导通路的下游效应子在细胞生理和病理过程中发挥重要功能，可介导多种细胞生物效应，在维持细胞正常功能中起重要作用。然而近年来研究发现，STAT的激活和转移在增殖和免疫防御中至关重要，可以防御病毒感染，影响DNA损伤。而过度激活却可导致包括癌症在内的多种疾病发生。鉴于STAT2与肿瘤关系的报道相对缺乏，本文重点归纳STAT2在肿瘤发生发展中的作用及其可能分子机制。

STATs家族的结构与功能

目前人类细胞中共发现7个STAT家族成员，他们广泛存在于各组织胞浆内，具有高度同源性，分别由不同的基因编码，可介导多种细胞因子和生长因子向细胞核内传导，其结构上分为6个功能区：①氨基酸保守序列NH2：参与DNA结合及核内转位；②卷曲螺旋区CCD：由4个螺旋状结构组成，为转录因子和调节蛋白提供作用位点；③DNA结合区DBD：位于高度保守区的中部，决定STAT结合DNA特异性；④连接区：确保DNA结合域和二聚化区域构象正确性；⑤酪氨酸激活区SH2：最保守的区段，主要参与STATs酪氨酸磷酸化及二聚体形成；⑥C端的转录激活区TAD：决定STATs特异度，参与基因转录激活。STAT2与肿瘤的关系

STAT2在肿瘤发生中的分子机制

I型干扰素(interferon，IFN)是唯一能够活化STAT2的细胞因子，因为干扰素有抗炎、抗增殖的作用，故推测STAT2可通过防止炎症诱导的肿瘤。然而有实验发现，STAT2可增加促炎症介质的表达和释放，如白细胞介素-6(IL-6)，趋化因子2(CCL2)等，从而激活癌基因STAT3信号通路，促进皮肤癌和结肠癌的发生。STAT2通过JAK—STAT信号通路发挥生物学：I型IFN与受体结合后活化胞浆中的酪氨酸激酶(JAK)，活化的JAK酪氨酸残基为STAT2提供结合位点，STAT2通过SH2结构域结合磷酸化的JAK，JAK与STAT2酪氨酸残基结合，诱导STATl-STAT2二聚体转位入核，与相应靶基因调控序列结合。在正常细胞中这个过程是十分短暂的，而在肿瘤细胞中它持续被激活，异常调节细胞转化。通过上调编码凋亡抑制基因和细胞调节因子，如Bcl-x(L)，Mcl-1，cyclinsDl／2及C-Myc等，进而在肿瘤细胞血管生成、增殖、凋亡等多种生物学功能中发挥作用。

STAT2与肿瘤的血管生成

肿瘤血管生成的调节因子有血管内皮生长因子(vascu-lar endothelial growth factor，VEGF)，碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，b—FGF)等。IFN可通过STAT2介导信号转导，影响VEGF、b—FGF激活物表达，如IL-1β、TNF—α、血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)等，而阻断STAT2信号转导可抑制由VEGF及b—FGF诱导的血管内皮细胞增殖、迁移及微血管腔形成，从而发挥抗肿瘤血管生成作用。Gamero等用结肠炎诱导的肿瘤模型探讨STAT2在肿瘤中的作用，也发现STAT2可以调控新生血管标志物。最近的一些研究发现钙调磷酸酶调节蛋白1(regulator of calcineurin 1，RCANl)与多种癌症相关联，是一种新的肿瘤血管生成调节因子，而STAT2可通过泛素E3连接酶增强RCANl的蛋白酶体降解。因此，我们推测STAT2促进肿瘤血管生成。

STAT2与肿瘤增殖

国内外陆续有研究表明STAT2与肿瘤增殖密切相关，然而研究结果却又不尽相同。Adam等发现，抑制DNA甲基化转移酶可激活大肠癌细胞中STAT2，导致细胞无限制性增殖，引起结肠肿瘤发生。Gamero等通过提取STAT2野生型和STAT2小鼠的瘤组织RNA，研究其下游通路，发现与增殖相关的许多基因如CylinDl等高表达，提示STAT2可通过调控增殖相关基因表达参与致瘤。高丽华等人发现利用RNA干扰技术沉默STAT2表达可抑制宫颈癌肿瘤细胞增殖，而后来又有实验发现STAT2可以抑制肿瘤生长，与野生型小鼠相比，STAT2一／一小鼠形成较大的肿瘤。

STAT2与肿瘤凋亡

STAT2在IFN介导的细胞凋亡中发挥关键作用，并对I型IFN免疫治疗效果产生重要影响。在STAT2的SH2保守区域内，Y631突变为Y631F可影响I型IFN凋亡效应的信号传导。后期学者进一步研究发现STAT2是在I型IFN诱导细胞凋亡的关键介质，STAT2表达缺失或核定位缺陷可降低I型干扰素免疫治疗效果STAT2表达缺失会明显降低IFN—a诱导的细胞凋亡能力：在线粒体依赖凋亡通路中，STAT2表达缺失的细胞阻碍IFN—a凋亡效应发生，而恢复STAT2表达后可恢复IFN—a诱导的凋亡效应，还能恢复肿瘤细胞对化疗药物的敏感性；另外，STAT2细胞核定位是关键事件，通过细胞核转位激活细胞的凋亡。

STAT2在肿瘤治疗中的作用

IFN对癌症的治疗作用已得到广泛认可。然而，IFN药物抵抗成为肿瘤治疗的一个难题。研究发现，STAT2可以通过螺旋卷曲结构中丝氨酸磷酸化来调控I型干扰素的生物活性，独立地调节着干扰素诱导基因(interferon stimulated genes，ISGs)的表达。近来有学者发现STAT2参与化疗药物引起的肿瘤生长抑制作用，STAT2缺陷参与IFN诱导的细胞凋亡药物抵抗，而STAT2激活可逆转肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。另外，基因表达分析显示STAT2小鼠中部分免疫调节基因下调，树突状细胞交叉递呈肿瘤抗原给T细胞的功能受到损害【1】。

STAT2与宫颈癌

STAT2在多种肿瘤细胞系中高表达。STAT2的表达与宫颈癌变阶段相关,与宫颈癌的预后不相关,提示STAT2的表达可能是宫颈癌变的早期分子事件； STAT2的shRNA抑制宫颈癌细胞体内和体外增殖,表明STAT2的shRNA部分抑制宫颈癌细胞的恶性表型,说明STAT2可能与细胞恶性行为相关【3】。STAT2和STAT3在正常宫颈粘膜,宫颈上皮内瘤变组织和宫颈癌中均有表达,STAT2与宫颈癌的发生有关,STAT3与宫颈癌的发生及发展有关。STAT2和STAT3在宫颈发生癌变过程中没有相关性【4】。

STAT2与卵巢癌

STAT2在卵巢癌中表达升高,与卵巢癌患者预后不良相关,STAT2可能通过促进EGFR的表达而促进卵巢癌的转移【5】。

STAT2与肝炎

研究慢性丙型病毒性肝炎患者外周血单核细胞(PBMC)中2’,5’寡腺苷酸合成酶(2’,5’-Oligoadenylate synthetase,2-5AS)的表达及其传导与转录激活因子(Signal transducer and activator of transcription,Stat)Stat1和Stat2等的水平相关性分析。方法选择60例慢性丙肝患者,抽取外周血分离PBMC。首先测定每份标本的2-5AS活性。然后将所有丙肝患者的PBMC标本按按编号单双数分为对照组和实验组,进行体外培养。其中,对照组PBMC不添加干扰素α(interferon alpha,IFN-α),而实验组PBMC添加1000IU/ml IFN-α。体外培养大约24小时后,测定PBMC中2-5AS活性、Stat1和Stat2等的表达量。结果和对照组相比,实验组PBMC的2-5AS活性明显升高(P<0.05)。实验组PBMC中,在2-5AS活性增高的同时,Stat1和Stat2等表达量也呈现明显增多的趋势(P<0.05)。结论基础的2-5AS活性与加入IFNα刺激培养后Stat1的改变幅度呈负相关(P<0.05);2-5AS基础水平和IFNα刺激后的Stat2表达的变化没有相关性(P>0.05)【6】。

动物简介

营养成分

生物学特性

遗传信息

实验仪器

测试流程

注意事项

1.具体的试验周期以工程师告知的为准。

2.文章中的图片或者标准以及具体的试验方案仅供参考，因为每个样品和项目都有所不同，所以最终以工程师告知的为准。

3.关于（样品量）的需求，最好是先咨询我们的工程师确定，避免不必要的样品损失。

4.加急试验周期一般是五个工作日左右，部分样品有所差异

5.如果对于（B6-Stat2tm1小鼠,动物试验）还有什么疑问，可以咨询我们的工程师为您一一解答。