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B6-Socs3tm1(Cre)小鼠,动物试验

原创发布者:北检院    发布时间:2023-03-01     点击数:

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基本信息

品系名称:B6-Socs3tm1(Cre)小鼠

英文名称:B6-Socs3tm1(Cre) mouse

疾病名称:肿瘤、炎症

相关基因:暂无介绍

背景品系:C57BL/6J

遗传类型:基因敲除

繁殖方式:HOM X HOM

繁殖代数:NA

研究用途:用于研究肿瘤、炎症等及信号转导方面的研究。

饲养环境:屏障或隔离环境

培育单位:北京华阜康生物科技股份有限公司、中国医学科学院医学实验动物研究所

保种单位:中国医学科学院医学实验动物研究所

资源鉴定:

鉴定日期:暂无介绍

特征描述

SOCS3结构

SOCS 3由SOCS盒、SH2结构域和激酶抑制区三个部分组成。

SOCS盒

SOCS盒是一个小结构域,存在于人体50多种蛋白质结构中。可与elonginB/C异源二聚体结合形成复合物后与Cullin5相互作用,发挥泛素连接酶E3的功能。这样,被SOCS3(SH2和N一末端结构域)结合的蛋白可被泛素化,并随后通过蛋白酶体降解。

含有SOCS盒的蛋白(如SOCS3)可特异性地与cullin5相互作用,而含有相似结构域的其他蛋白与elongin B/C结合(如VHLα-结构域)后可与cullin2结合。当复合物与Cullin5的N端结构域结合的时候,没有SOCS盒或没有elongin B/C均不能与cullin5结合。cullin5与Rbx2蛋白的RING结构域C端结合。后导致复合物发生泛素化级联反应,催化SOCS结合蛋白的泛素化。

SOCS3的SOCS盒长40个碱基,由两个模序组成,分别为elongin B/C盒和cullin5盒。Elongin B/C盒由SOCS盒N一末端的12个残基组成,形成两亲性α-螺旋结构,其可与elongin c的表面疏水性结构结合。cullin5盒是SOCS盒C端的短模序,含有与cullin5结合的Leu-Pro—Leu—Pro(LPLP)序列。在SOCS3分子中,若LPLP突变为LPGP可导致其与cullirL5的亲和力减弱10倍。SOCS家族的其他成员分子中均含有LPLP序列。关于SOCS3的SOCS盒的核磁共振(nuclear magIletic resonance,NMR)研究结果显示, SOCS 3与elongin B/C结合后仅部分折叠形成空间结构,当同时由elongin B/C和cullin5结合时SOCS3才形成完整的空间结构。1.2

SH2结构域

SOCS3的SH2结构域可与蛋白磷酸基结合。Sasaki等的研究表明,作为SOCS3的SH2结构域的高亲和力配体的JAKs并未磷酸化,而是与JAK结合的细胞因子受体磷酸化酪氨酸残基磷酸化。例如, SOCS 3与gpl30(为IL-6、IL-11、LIF和0SM的共同受体)的pTyr757亲和力较JAK的pTyrl007亲和力高1000余倍。在EP0、Leptin和G-CSF受体分子上也发现了SOCS3的其他高亲和力位点。 SOCS 3也抑制IL-6、Leptin、LIF和G-CSF等细胞因子的作用。

SH2结构域的pTyr结合位点是SOCS3分子表面的长型浅槽状结构,可同时容纳多个pTyr残基,决定了其结合的特异性。 SOCS 3与靶蛋白的亲和力常远高于SH2结构域与其的亲和力,其部分原因是SH2结构域不但与pTyr的下游序列结合,而且与其上游序列也同样结合,弱化了其结合力;而SOCS3在Py-2位点的上游存在一个疏水性残基使其结合靶序列的结合力增强。

小鼠实验证实SOCS3的SOCS盒缺失仍保留部分生物学活性,SOCSl与此相似,而其他6种SOCS家族蛋白完全丧失活性。这表明,与多数SOCS蛋白不同, SOCS 3的SOCS盒不是促进靶蛋白泛素化的唯一结构。

激酶抑制区

sasaki等的研究表明SOCS3能直接抑制JAKl和JAl2的催化活性,此活性与N端长约12个残基的ESS(extended SH2 subdomain)有关,称为激酶抑制区(kinase inhibitory region,KIR)。结构研究表明KIR的前8个残基是非结构区,后4个残基形成第一个alpha一螺旋。KIR的结构与JAKs的激活环相似,JAKs含有一个可阻断激酶活化的激活环,若发生磷酸化可使激酶活化。

SOCS 3介导的JAK/STAT抑制模式

SOCS介导的抑制基本模式

造血系统和免疫系统需要大量的细胞因子维持其功能,细胞因子启动了细胞内JAKs始动的信号转导级联反应,细胞因子受体磷酸化,STATs磷酸化。激活的STATs形成二聚体,入核,调控相应的基因转录并引起相应的生物反应。JAK/sTAT调控该生物反应的水平以防止产生过度增殖或肿瘤形成,其主要的调控因子即为SOCSs。SOCSs由STATs诱导产生,反过来,SOCS抑制JAK/sTAT信号的级联反应。

SOCS 3是SOCS家族中负性调节JAK/sTAT信号通路作用最强的抑制蛋白之一。其作用途径至少包括:①利用与STAT相似的SH2结构域,竞争结合细胞因子受体胞质区的磷酸化Tyr位点,阻止转录因子STAT的活化;② SOCS 3利用sH2结构域与通路中的JAK结合,竞争性抑制JAK与底物的结合;③通过c端的SOCS盒与elongin BC复合体结合,将SOCS3结合的信号蛋白(如JAK和STAT等)泛素化而降解.从而阻断细胞因子的信号传递。通过以上3种途径, SOCS 3对JAK/STAT信号通路进行负反馈调节。

SOCS 3介导的JAK/STAT抑制新模式

SOCS3能同时结合JAK2和gpl30,而SOCS3的SH2结构域并没有直接与JAK活化环的酪氨酸磷酸化位点相互作用,这提示SOCS3激活的一个新模式,即: SOCS 3与细胞因子受体(gpl30、瘦素受体、G-CSFR等)上的结合位点具有高亲和力,一旦SOCS3结合到这些受体上, SOCS 3即与JAKl、JAK2和TYK2结合(但不结合JAK3),并直接抑制这些激酶的催化活性。该SOCS-JAK-受体复合物彼此之间相互紧密结合。JAKs通过其FERM结构域(FERM domain)与受体结合,通过其激酶结构域与SOCS3结合;受体通过Boxl模序与JAK结合,通过PY757与SOCS3结合; SOCS 3通过pTyr结合槽与gp130结合,通过一个邻近的表面与JAK结合。在无受体时虽然SOCS3可以结合JAK但亲和力较低(1μmoL/L)。

socS3能否与特定受体结合表现了SOCS3的特异性。虽然受体激活后的信号同样是由JAKs和STATs转导,但对于受体缺少SOCS3结合位点的细胞因子(如IFN-γ), SOCS 3的抑制作用较弱;而对于受体中有SOCS3结合位点的细胞因子,SOCS3则表现出阻断作用。 SOCS 3的特异性也表现在只能抑制JAKl、JAK2和TYK2,不能抑制JAK3介导的细胞因子信号。

在无受体的情况下SOCS3以低亲和力的方式(1μmoL/L)抑制JAK,过表达的SOCS3也会通过JAKl、JAK2或TYK2介导抑制多数细胞因子信号。在生理状态下, SOCS3首先会通过与受体的结合抑制细胞因子信号。这在研究SOCS3抑当SOCS3过度表达时,它可抑制所有细胞因子的作用,但SOCS3在其生理水平却无抑制作用。

SOCS3作用还表现为其催化信号分子泛素化导致蛋白降解。体外实验研究证实, SOCS 3能使JAK和受体(gpl30和LIF受体)泛素化。这是一种长效持久且不能被逆转的抑制信号,直到细胞合成新的JAK或受体,并确保细胞恢复到它的基础(未刺激)的状态【1】。

SOCS3与大鼠重症胰腺炎

大鼠重症胰腺炎(SAP)早期炎症因子的大量释放伴随着胰腺及胰外脏器的损伤,SOCS3参与SAP早期的脏器损伤过程,可能在炎症反应过程中起调节作用【2】。

SOCS3与癌症、肿瘤

SOCS3基因的甲基化率在宫颈癌组织中明显高于正常宫颈组织及CIN组织,提示SOCS3基因的高甲基化率与宫颈癌具有相关性。宫颈癌中甲基化组的SOCS3基因的mRNA表达水平较正常宫颈组织的非甲基化组明显降低,提示SOCS3基因表达降低与宫颈癌具有相关性。SCOS3基因在宫颈癌中因甲基化导致了基因转录沉默、基因表达降低,可能使该基因潜在的抑癌功能失活,进而可能促进了宫颈癌的发生,提示SOCS3基因甲基化可能是一个能反映宫颈癌发生的重要分子标记物【3】。

近年来恶性肿瘤的发生率呈逐年上升趋势,其病死率居高不下,恶性肿瘤发生、发展的分子机制越来越受到重视,JAK2/STAT3/SCOS3信号通路可能对恶性肿瘤的侵袭和转移起关键作用。SOCS3在肝胆管肿瘤中作用的研究这篇文章详细说明了SOCS3与胆管癌、肝细胞癌的关系【4】。

SOCS3与肝细胞癌

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是世界范围内临床疗效较差的最常见的癌症之一,在国内肝癌是第4位最常见的癌症,也是男性和女性癌症相关死亡的第三大原因,其主要的治疗手段是手术治疗,但由于肝细胞癌早期诊断困难,晚期诊断导致失去了手术治疗的最佳时机及机会。尽管近年来诊断和治疗技术不断进展,但肝癌患者的临床预后仍然很差|。最近的研究表明DNA甲基化是肝脏癌变的主要分子机制之一。越来越多的证据显示,HCC肿瘤表现出与主要危险因素和肿瘤进展相关的特异性DNA甲基化特征。IL一6/JAK/STAT3是炎症相关的信号通路,在肝癌发生过程中起重要作用。细胞因子信号转导抑制因子3(SOCS3)是该信号转导通路的负调控因子,它抑制STAT3的活化和下游靶基因的表达,从而抑制细胞恶性转化,促进细胞凋亡。肝癌的发生、发展与慢性炎症密切相关,炎症相关信号通路JAK/STAT通路在这一进程中发挥着重要的作用。HCC的发生、发展中,常发现SOCS3沉默,而JAK/STAT信号通路持续性激活。SOCS3沉默是一个重要的预测因子或不良的生存状态,提示SOCS3可能在限制晚期肝癌进展中起特殊作用【4】。

SOCS3与胆管癌

胆管癌(cholangiocarcinoma,CCA)是肝细胞癌后位居第2位的常见的原发性肝胆恶性肿瘤,多发生在40岁以上成人,男性略高于女性。按所发生的部位可分为肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocar-cinoma,ICC)和肝外胆管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma)两大类。胆管癌来源于胆管上皮细胞或肝祖细胞。流行病学研究表明,CCA的发生率在全球范围内呈上升趋势,约占消化道恶性肿瘤的3%。CCA是一种侵袭性肿瘤,导致转移性性播散,预后差。目前,CCA治疗如化学治疗和放射治疗的疗效是有限的。唯一的治疗方法是手术干预,但胆管癌术后5年生存率不足5%,且大多数患者被诊断时已失去最佳手术时机。因此,发现有效的生物标志物预测预后,以确定CCA肿瘤发展和进展的分子机制,显得尤为迫切。

有研究表明,SOCS3的表达在CCA细胞缺乏白细胞介素-6(IL-6)刺激的情况下,可以减少肿瘤转移、上皮间质转化(EMT)标记和STAT3活化的表达。而SOCS3的高表达可以减少C6细胞中IL-6刺激的肿瘤转移、EMT标记和STAT3活化。SOCS3在STAT3活化和慢性炎症过程中起负调节作用。在肝脏、肺和鳞状头颈部肿瘤以及一些血液系统恶性肿瘤中,SOCS3作为经典的肿瘤抑制因子发挥作用【4】。

SOCS3与肾癌

大量研究认为SOCS-3与肾癌的发生,发展密切相关【5】。

SOCS3与乳腺癌

SOCS3即为一个十分有代表性的SOCS家族蛋白.大量研究表明,风湿性关节炎,糖尿病及肿瘤等疾病的发生往往同SOCS3的异常表达有着密切联系.在乳腺癌中,SOCS3能够调控肿瘤细胞的干性,转移,侵袭,耐药性等.因此,SOCS3表达的正常与否同乳腺癌病人的愈后状况在很大程度上也具有相关性【6】

SOCS3与妊娠疾病的关系

在多种异常妊娠疾病中,SOCS3扮演着重要的角色【7】。

SOCS3与糖尿病

SOCS-3对胰岛素信号转导具有重要调节作用,通过调控胰岛素受体、胰岛素受体底物、JAK2、STAT3、瘦素等信号转导因子,介导胰岛素抵抗的发生和发展。SOCS-3有望成为治疗胰岛素抵抗新的作用靶点【8】。

动物简介

细胞因子信号通路抑制因子3(SOCS3)是多种细胞因子(如白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子等)信号通路的负反馈因子。SOCS3主要通过酪氨酸激酶信号转到与转录活化因子(JAK-STAT)通路执行其在信号转导过程中的抑制作用。研究发现其与糖尿病、多囊卵巢综合征、肿瘤、炎症和过敏反应等多种疾病有关。

营养成分

饲料营养成分:水分≤10%;粗蛋白≥20%;粗脂肪≥4%;粗纤维≤5%;粗灰分≤8%;钙1.0-1.8%;磷0.6-1.2%。

生物学特性

生长曲线:无寿命:1-2年解剖学:无繁殖学:近交繁殖自发异常:无生理生化指标:无

实验仪器

实验室仪器 实验室仪器 实验室仪器 实验室仪器

测试流程

B6-Socs3tm1(Cre)小鼠流程

注意事项

1.具体的试验周期以工程师告知的为准。

2.文章中的图片或者标准以及具体的试验方案仅供参考,因为每个样品和项目都有所不同,所以最终以工程师告知的为准。

3.关于(样品量)的需求,最好是先咨询我们的工程师确定,避免不必要的样品损失。

4.加急试验周期一般是五个工作日左右,部分样品有所差异

5.如果对于(B6-Socs3tm1(Cre)小鼠,动物试验)还有什么疑问,可以咨询我们的工程师为您一一解答。

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