B6-IL23atm1小鼠,动物试验

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基本信息

品系名称：B6-IL23a^tm1小鼠

英文名称：B6-IL23a^tm1 mouse

疾病名称：肿瘤、传染性疾病、自身免疫疾病

相关基因：IL-23a

背景品系：C57BL/6J

遗传类型：基因敲除

繁殖方式：HOM X HOM

繁殖代数：NA

研究用途：用于研究肿瘤、传染性疾病、自身免疫疾病等及信号转导方面的研究。

饲养环境：屏障或隔离环境

培育单位：北京华阜康生物科技股份有限公司、中国医学科学院医学实验动物研究所

保种单位：中国医学科学院医学实验动物研究所

资源鉴定：否

鉴定日期：暂无介绍

特征描述

IL23是由p4O和 p19组成的异源二聚体，其中pl9mRNA可见于各种组织和细胞 ，包括内皮细胞 、极化的 Thl型细胞和活化的 Mφ 和 Dc等 ，而 p4O却表达受限，由于有生物活性的异二聚体的形成需要两种亚单位共同表达在同一细胞内，因而 IL23主要来源于 Mφ 和 DC 。鉴于 p4O和 p19的氨基末端均无糖基位点，一旦 APC活化以后就可在早期产生 ID23(这一点区别于 p35，后者氨基末端 的糖基位点需要广泛的转录后修饰 ，而这一过程又是 IL12分泌所必需的)。IL23信号转导所结合的 Jak—Stat信号分子包括 Jak2、Tyk2、Statl、Star2、Stat3、Stat4及 Star5，但其主要结合的 Stat分子是 Stat3而不是 Stat4，区别于IL-12。另外，分别 由 IL-23和 IL-12诱生的DNA结合Stat复合物也存在着较大的差异，前者诱生的复合物包括 Statl、Stat3、Stat4以及 Stat3／Stat4等 ，而 IL-12诱生的复合物仅包括 Star4，故即使二者诱生的Jak激酶和 Stat蛋白相同，其产生的 DNA结合 Stat转录因子复合物仍是不同的。这些研究在分子水平上证明 IL-23和 IL-12的确存在生物学作用上的差异。

IL-23受体复合物也是由两个跨膜蛋白质分子组成，类似于 IL-12受体复合物(IL-12β1和 IL-12β2)。除了和 IL-12共享 IL-12β1亚单位以外 ，其特异性的的亚单位却是新发现 的“IL-23R”分子。现知23R隶属于和 IL-12 β2和 gpl30相关 的促红细胞生成素受体家族，其细胞外结构包括一个 Ig样区和两个细胞因子结合区，类似于 IL-6Ra、IL-11Ra和 CNTFRα。

在人类，编码 IL-23R的基因位于第一号染色体上编码 IL-12β2的 150kb大小的基因片断内，其表达模式亦和 IL-12β2相似 ，这和 Oppmmann等观察到的体内大部分对 IL-23反应 的细胞 (包括 T细胞、NK细胞、Mφ和 DC)也对 IL-12反应的现象是一致的。至于这些细胞究竟是对那种细胞因子反应取决于细胞膜上 IL-23R和 IL-12β2各 自的表达水平M。鉴于 IL-23受体复合物和 IL-12受体复合物只共享了 IL-12β1亚单位，也在一定程度上解释 了 IL-23较之 IL-12相似而又有别的生物学功能。

IL-23生物学作用 的发挥是其两种亚单位 (p4O和 p19)分别和 IL-23受体复合物的两个亚单位(IL-12β1和 IL-23R)相互作用的结果。和 IL-12一样 ，IL-23亦可以促进 T细胞和 NK细胞分泌IFN-γ，但即使是饱和浓度的 IL-23，其诱导IFN-γ的水平仍低于 IL-l2的作用。IL-23不能引起小鼠初始 T细胞的反应，却能在较长时间刺激后促进人类初始 T细胞的活化并分泌 IFN-γ。与之形成鲜明对比的是 ，IL-23均能刺激小鼠和人类记忆性 T细胞发生活化并分泌IFN-γ。这种现象的发生可能是物种间的差异或者更为可能的是在人类和小鼠通过不同的 CD45表型限定的 T细胞亚群并不完全等同的结果，虽然IL-12能指导 Thl型的细胞分化、发育 ，但是诸如 IFNa、骨桥接素及 IL-27 等促炎性因子在诱导 IFN-γ产生以及某些微生物感染 、同种异体移植和自身免疫病方面可部分替代 IL-12的生物学功能，而 IL-23就目前的研究来 看对维持慢性炎症反应是必需的。另外 IL-23和 IL-12对 DC的作用也不完全相同，虽然二者均能诱导 DC分泌 IL-12和 IFN-γ，但只有 IL-23才能促进 CD8a-DC的抗原呈递作用。IL-23还可以通过上调促炎症因子 TNFa、IL-lβ和 IL-17的分泌间接促进炎症的发生。

IL-23与疾病的关系

在肺结核分枝杆菌感染的小鼠模型中，p40的缺失对机体保护性免疫的影响比 p35的缺失严重的多，尤其是当 p4O缺失时特异性的迟发型超敏反应(DTH)和 IFN-γ分泌反应完全消失 ，而 p35缺失时上述免疫反应在机体内仍可轻易测到。p19分子在抗细菌反应 的高峰期表达明显升高 ，在感染被控制以后，其表达水平逐渐降低。以上结果均表明 IL-23分子可能是抗结核菌的一种调控因子。抗感染免疫在p4O缺陷小鼠中明显的减弱提示特异性的 DTH和IFN-γ的产生必须依赖 p4O，它们在 p35缺陷小鼠中的呈现又表明 IL-12在启动这些免疫反应的作用并不是必需的。当分枝杆菌侵入肺脏以后，被局部的Mφ和未成熟的DC所吞噬，然后DC携带病原菌至脾脏和局部引流淋巴结 ，在这些部位新的成熟 DC启动特异性的 T细胞活化。虽然淋巴细胞活化的最为理想的调控因子是 IL-12，但是在其缺失的情况下其作用可以被 IL-23所替代，且后者可能在免疫反应的晚期阶段或者感染的慢性期发挥更为主导的作用 ，肺部 IL-23来源于形成中的肉芽组织的 Mφ和DC。类似的 IL-23在机体抵御其它胞内细菌如土拉弗朗西斯菌和肠沙门氏菌。等的生物学作用也已得到证实。

另外 ，仙台病毒(Sendaivirus)感染的Mφ分泌的IL-23αβ， IL-12及 IL-18协 同作用于NK细胞和T细胞 ，诱导 IFN-γ的产生，能促进病毒的清除。丙肝病毒感染过程中，IL-23能引起针对丙肝病毒包膜蛋白(envelopeprotein2，E2)较之 IL-12更为强烈 、更为长久的 CTL和 Thl型免疫反应。

IL-23和 自身免疫性疾病

目前对 IL-23和 自身免疫病 的关系的研究主要集中在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的研究方面 ，已知它是一种中枢神经系统 (CNS)的自身免疫病，通常作为人类炎性脱髓鞘性疾病——多发性硬化(MS)的实验模型 ，一般由髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白(MOG)诱导实现。Cua等 发现 p4oKo小鼠(特异性的缺乏 IL-12和 IL-23)和pl9KO小鼠(特异性的缺乏 IL-23)对 EAE的敏感性较之野生型的参照小鼠(wild type mice， WT mice)明显降低，而 p35KO小鼠(特异性的缺乏 IL-12)的敏感性明显升高。对 p4OKO小鼠分别使用 IL-12和 IL-23重组蛋白，只有后者才能重新形成 EAE。以上研究使新认识到IL-23，而不是 IL-12，是介导这种自身免疫病发病的关键。

人们重利用经放射处理的骨髓嵌合体 ，Becher等成功的制作 了 p40选择性 的不表达在 CNS实质内的小鼠模型 ，通过对该模型 EAE病的研究发现尽管外周自身反应性的淋巴细胞浸润 CNS，但该模型仍只呈亚临床状态 ，表明 CNS内在的细胞(主要是小胶质细胞 )分泌的 IL-23在 EAE的发病中起着决定性的作用 ，而外周侵入的炎性细胞 (主要是 Mφ和 DC)虽然分泌的 IL-23的水平较之小胶质细胞相当，但仍不足以单独诱生 EAE，这和 pl9KO小 鼠只有通过颅 内给与 IL-23的方式才可以诱导 EAE的发生，其它的给药方式都不足以打破对 EAE耐受的研究结果是一致的。在 p35KO小鼠 EAE病模型中，IL-2和IL-10等Th2型的细胞因子表达增高，即主要呈现的是 Th2型细胞免疫，这也向 EAE主要是 Thl型的自身免疫性疾病的传统观念提出了挑战。

IL-23和肿瘤

IL-12的抗肿瘤作用 已经得到了较好的认识，其抗肿瘤机制涉及固有性免疫和适应性免疫，其刺激的效应细胞包括 T细胞 、NK细胞和 NKT细胞 ，主要由T细胞和 NK细胞分泌的 IFN-γ在其抗肿瘤作用中扮演了极为重要的角色，它能促进 Mφ对肿瘤细胞的吞噬，上调肿瘤细胞表面 MHC分子的表达，诱导“趋化因子 IFN诱导蛋白分子10”的分泌，而后者可以抑制血管的增生。Chia．Hui等 发现 IL-23具有和 IL-12相当的抗肿瘤和抗肿瘤转移的活性，但是二者的作用明显不同：IL-12能迅速引起肿瘤的消退，而IL-23是在治疗后的一段时间以后，即在大部分动物模型中是在 IL-23刺激后的 2～3周后才能起效。这种早期抗肿瘤作用的缺乏可能是其诱导IFN-γ的能力较 IL-12低的结果 ，其发挥作用的效应细胞是 CD8+ T细胞 ，而不是 CD4+ T细胞或 NK细胞。另外经 IL-23治疗 的小鼠模型在原有肿瘤消退后可以产生强烈的抗肿瘤免疫记忆。IL-23抗肿瘤的作用机制可能包括：IFN-γ诱导骨髓来源的Mφ表达 IL-23R，IL-23活化 Mφ分泌促炎性因子；IL-23直接作用于 DC促进肿瘤肽的呈递；IL-23对记忆性 T细胞的作用导致 T细胞反应的扩增等【1】。在一定的浓度范围内IL-23以及IP-10对肝癌的发生具有促进作用，提示其对肝癌细胞生物学行为的影响与HNF4α表达的降低以及STAT3和AKT的活化相关，为肝癌发生发展的机制研究提供了线索【3】。 IL-23、IL-23R、IL-17、IL-6在肿瘤组织中表达显著升高，IL-23A表达水平与肿瘤分级、分期呈正相关，与患者预后有负相关趋势。随着肿瘤恶性程度增高，癌旁组织中IL-23A的表达水平有增加趋势，比正常膀胱组织显著增高，这可能是促进膀胱肿瘤进展和复发的一个重要因素。 IL-23以浓度依赖性方式调节T24细胞增殖、迁移和EMT表型特征，而这种调节作用受miRNA200b-3p表达水平的影响【4】。

IL-12与IL-23的功能比较【2】

IL-12是一种前炎症细胞因子，主要由单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、小胶质细胞和DC细胞分泌。它诱导感染素（IFN-γ）产生，激活并维持Th1细胞的反应，将固有免疫与适应性免疫联系起来。此外IL-12在自身免疫性疾病如糖尿病、类风湿性关节炎、克隆氏病等多种Th1细胞介导的疾病中发挥作用。IL-12在小鼠实验性肿瘤模型中还具有潜在的抗肿瘤形成和抑制肿瘤转移作用（实验性转移和自发转移）。

IL-23可以与其同源性细胞因子IL-6、IL-12、G-CSF一样发挥前炎症因子的作用，过表达p19的转基因鼠表现出多组织炎症、矮小综合症、不育、成熟前死亡。在转基因小鼠实验中发现，p19表现为细胞特异的生物学活性。受到β-actin启动子调控广泛表达p19的转基因小鼠有严重的生长和生育方面的缺陷，并且表现出淋巴细胞和局势细胞浸润为特征的多组织炎症。将这些转基因鼠的骨髓细胞转移入正常小鼠体内可以同时转移疾病的表型，表明这一炎症表型是由于p19在血源性细胞上过表达造成的。在肝特异性启动子调控下过表达p19的小鼠并不显示上述疾病表型。

mIL-12主要引起幼稚T细胞增值，而Mil-23主要作用与记忆性T细胞。hIL-12可以引起幼稚T细胞增值也可以作用与记忆性T细胞，而Hil-23只作用于记忆性T细胞【2】。

IL-23与IL-12一样具有调节树突细胞的协同刺激功能。IL-23作用与鼠属兔细胞，导致剂量依赖性IFN-γ的产生。IL-23与CD8α+DC和CD8α-DC结合，可以使两种DC亚型产生相同量的IL-12,即在体外实验合成肽存在下，IL-23可以对两种DC亚型产生相似辅佐作用。而IL-12仅仅对CD8α-DC产生作用。重组的IL-12和IL-23之间存在着相互调节。重组IL-12可以提高p19在鼠源树突细胞中的表达【2】。

动物简介

营养成分

生物学特性

遗传信息

实验仪器

测试流程

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