B6-Socs1tm1小鼠,动物试验

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基本信息

品系名称：B6-Socs1^tm1小鼠

英文名称：B6-Socs1^tm1 mouse

疾病名称：传染性疾病、肿瘤

相关基因：Socs1

背景品系：C57BL/6J

遗传类型：基因敲除

繁殖方式：HOM X HOM

繁殖代数：NA

研究用途：传染性疾病、肿瘤等及信号转导方面的研究。

饲养环境：屏障或隔离环境

培育单位：北京华阜康生物科技股份有限公司、中国医学科学院医学实验动物研究所

保种单位：中国医学科学院医学实验动物研究所

资源鉴定：否

鉴定日期：暂无介绍

特征描述

SOCS1 基因与蛋白

大多数SOCS基因的转录和蛋白质的合成可被细胞因子诱导，而且SOCS基因片断很短，仅具有几个内含子，因此具有可快速被诱导的特性。SOCS1 基因定位在16p12-p13.1，人类SOCS1 基因编码 211个氨基酸。SOCS1基因的启动子含有STAT1、STAT3和STAT6 的结合位点，通过与相应的STAT 结合而调节其自身的表达。有报道指出抑制 STAT3的作用可进一步抑制IL-6 或白血病抑制因子（leukemic in－hibition factor, LIF）所诱导的 SOCS1mRNA 的表达。SOCS 蛋白家族成员在结构上有相似性，均由N 区(氨基端)，位于中央的SH2 区和羧基端的SOCS 盒 3部分组成。但该家族中每种蛋白长度存在较大的差异，其中N 区的氨基酸序列和长度的变异较大，SOCS1的 N 区较短，仅含有50～80 个氨基酸残基。SH2 区含有SH2结构域，能与其他信号蛋白的磷酸化酪氨酸残基结合。SOCS蛋白的羧基端含有约40个氨基酸残基组成的保守序列，即SOCS盒，亦可称为CH 结构域或SC结构。

SOCS1的作用机制

目前的研究认为SOCS1 主要通过 3 种方式对细胞因子信号通路进行调节：1) 通过其 SH2 结构域与靶蛋白磷酸化的酪氨酸残基结合，使 JAK 激酶的N 末端失活而抑制信号转导。此外，SOCS1的 N-末端含有有激酶抑制区（KIR），可直接抑制JAK 酪氨酸激酶的活性；2) SOCS1 启动子含有STAT的结合位点，从而可抑制STAT 与受体位点的结合；3) 通过SOCS 盒可与 elongin B、elongin C、cullin-5 和 RING-box-2 (RBX2)相互作用，募集 E2 泛素转移酶，进而促进所结合蛋白通过蛋白酶体依赖途径而降解。

SOCS1与免疫调节

免疫可分为固有免疫和适应性免疫，机体发挥正常免疫作用的基础是二者的相互协调。SOCS1作为一种免疫调节的负反馈细胞信号因子，成为目前研究的热点之一。

SOCS与固有免疫

固有免疫是机体抵御微生物侵袭的第一道屏障，当病原菌入侵时可刺激机体分泌相应的细胞因子诱发炎性反应来杀灭病原菌。Toll 样受体（Toll like receptor, TLR）可触发机体对病原菌的固有反应，而TLR 与 SOCS又有着密切的关系，刺激TLR可诱导产生SOCS分子。最初研究认为LPS 作用于 TLR 诱导产生SOCS是通过自分泌IFN-γ间接作用的结果。但也有人认为TLR配体诱导产生SOCS 是TLR 受到刺激后的直接结果而不依赖于细胞因子的介导，但其确切的机制尚不明确。Dalpke 等人首先证实通过影响 CpG-DNA 可触发TLR9 诱导产生 SOCS1 和 SOCS3，并认为其作用机制部分依赖 MAP 激酶信号而不依赖于中间蛋白的合成。另有研究发现 LPS 可介导 TLR4 活化诱导产生 SOCS1，并有人研究表明对该作用途径也依赖于MAP 激酶自身活化。进一步研究 SOCS 在固有免疫中的作用，发现刺激 TLR 诱导产生的 SOCS 可调节巨噬细胞和树突细胞对各种细胞因子的敏感性。Dalpke 等人证实 SOCS1 在巨噬细胞中过度表达可抑制 IFN-γ，IL-6 或 GM-CSF 对巨噬细胞的激活并称这种方式为交叉抑制。关于 SOCS1 对 TLR 信号的作用方式目前有两种主要认识，一种是以 Kinnjyo和 Nakagawa 等人为代表的观点，认为 SOCS1 直接干预 TLR 信号分子发挥作用。而 Dalpke 等人则认为SOCS1 通过对不同敏感性的信号分子作用，进而直接或间接的干预 TLR 信号转导途径而发挥作用。 SOCS1 是机体炎性反应的重要调解者，早期有研究证实敲除 SOCS1 基因可导致机体对 IFN-γ 的高敏反应，SOCS1-/-鼠在出生后不久就因高炎性反应而死亡。Metcalf 等研究 SOCS1 (-/-) IFN-γ (-/-),SOCS1(+/+) IFN-γ(-/-)，SOCS1(+/+) IFN-γ(+/+)3 组小鼠，比较它们的平均寿命，发现缺乏 SOCS1 和IFN-γ 的小鼠死亡率比对照组明显升高。以上研究表明，SOCS1 在调节机体发挥适度的炎性反应中具有重要作用。

SOCS1 蛋白与适应性免疫

SOCS1 蛋白与树突状细胞 （dendritic cells,DCs） DCs 承接固有免疫与适应性免疫，被认为是一种重要的抗原提呈细胞，TLR 及其信号途径在调控 DC 成熟和免疫应答中起重要作用。粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)可通过 TLRs 诱导不成熟的 DCs 向成熟转化，而在 CD14+人单核细胞中TLRs 能抑制 GM-CSF 介导的 DC 成熟。 SOCS1参与了该过程，TLR 信号分子通过上调 SOCS1，从而抑制GM-CSF 信号。SOCS1 也可负反馈调节 LPS 和 IL-4诱导的 DC 成熟。在不成熟 DCs 可激活 STAT6信号通路，且随着这些细胞向成熟分化该作用逐渐减退，而 STAT1 在该过程中上调。在 DCs 成熟的过程中 SOCS1 的表达也上调，因而认为在 DCs 中 SOCS1参与 STAT6 向 STAT1 表达的转换。SOCS1 也参与细胞亚型的调节。CD11c+CD8α+DC 亚型产生大量的 IL-12 和 IFN-γ，但 SOCS1 的表达水平较 CD11c+CD4+ DCs 低。SOCS1 缺陷的 DCs 也表达高水平的Ⅱ类 MHC 分子和共刺激分子。所以 SOCS1可显著影响 DCs 的发生、成熟和活化。将 Socs1-/-的供体 DCs 导入野生型受体可通过增强 B 细胞活化因子(BAFF)诱导产生自身抗体。用si RNA 技术沉默抗原呈递 DCs 中的 socs1 基因可增强抗原特异性的抗肿瘤免疫和抗 HIV 疫苗的作用。用 si RNA 技术沉默 DCs 可增强毒性 T 淋巴细胞(cy－totoxic T lymphocytes，CTLs)的增殖和功能。免疫正常的 DCs 能激活自体效应 T 细胞，但很少引起自身免疫病，表明在接种过疫苗的机体内仍然保留着自身耐受性。沉默 socs1 基因的 T 细胞这种耐受性将被打破。沉默 socs1 基因的 DCs 产生大量的 IL-12可能是打破这种自身耐受性的原因。这些数据说明SOCS1 是 DCs 作用于 T 细胞的负向调节蛋白，且可维持免疫耐受。

SOCS1 与 T 细胞

SOCS1 是胸腺中 T 细胞适当形成的要素之一。SOCS1 在双阳性细胞（double-positive,DP;CD4+CD8+) 中高表达，SOCS1 在 DP细胞中高表达的一个基本作用是通过促存活细胞因子（如 IL-7）维持细胞信号系统对随机偏差的修复。Yu 等人发现通过转基因的方法使 DP 细胞中的 IL-7 和 IL-4 受体高表达，并未对细胞信号的转导发挥明显的作用，而 SOCS1 缺乏的 DP 细胞在向单阳胸腺细胞(single-positive, SP)分化中出现了差异的选择，表明 SOCS1 对有效的阳性选择是必需的。另外，Catlett 和 Hedrick 指出 SOCS1 缺陷的Ⅱ类 MHC 分子限制 T 细胞向 CD4+T 细胞转化而促使其向 CD8+ SP 细胞分化。因此可能导致对 IFN-γ 的敏感偏倚，因为 IFN-γ 缺乏能逆转这种表型。该研究表明 IFN-γ 能扰乱 CD4+或 CD8+系谱，而且可促使 DP 细胞向 CD8+SP 细胞分化，然而不排除增加IL-15 产生继发性增加 IFN-γ，这可能是Ⅱ类 MHC分子受限的转基因鼠中 SOCS1 缺陷影响这种不健全系谱分化的原因。

在 SOCS1 缺陷的小鼠中，外周 CD8+ T 细胞可持续表达。虽然 H-Y TCR 雌性转基因鼠在 Socs1-/-Rag1-/-(recombination-activating gene 1)背景下，在缺乏抗原刺激的情况下可产生一种记忆表型，已知IL -15 是维持外周 CD8 +T 细胞幼稚状态的必需因子。因此，在外周 CD8+T 细胞中 SOCS1 的主要作用是阻止 IL-15 诱导未致敏的 T 细胞的高度活化。然而 CD8+ T 细胞在 Socs1-/-IL-15-/-小鼠中表达记忆表型。因此记忆性 CD8+ T 的产生可能是这种未知机制的原因之一。

SOCS 蛋白可调节 TH1/TH2 细胞的平衡。Fuji－moto 等人通过对 Socs1+/-T 细胞的研究指出：IL -12和 IL-4 刺激后 SOCS1 可相应的负向调节 TH1 和TH2 细胞的分化。由于在 SOCS1 缺陷的 T 细胞即使在无特异性刺激的条件下亦可稳定的产生 IFN-γ，所以 SOCS1 对 IFN-γ 的负反馈调节可能起主导作用。而 SOCS1 又可抑制 IFN-γ 和 IL-4，目前认为，上调 SOCS1 是 TH1 和 TH2 相互作用的机制之一。当胞外 IFN-γ(或 IL-12)高水平表达时 SOCS1 可通过作用于 STAT6 阻止 IL-4 诱导的信号系统，然而当 IL-4 高水平表达时，SOCS1 可通过作用于 STAT1阻止 IFN-γ 诱导的信号系统。在 T 细胞中 SOCS1 蛋白的高水平表达可能抑制 IL-12 和 IFN-γ 诱导的信号系统，从而抑制 T 细胞向 TH1 分化，而促进其向TH2 细胞分化。类似的 IL-6 诱导的 SOCS1 可阻止TH1 细胞的分化。

TH17 细胞是近来才被发现的一种 T 细胞亚群，IL-7 及其受体 IL-7R 在 TH17 细胞的存活和增殖方面发挥了关键的作用，而 IL-6、TGF-β、IL-23 IFN-γ和 IL-4 则可影响 TH17 细胞的分化。TH17 细胞与SOCS1 之间的关系近于最近才被发现。新近的研究发现 SOCS1 在 TH17 细胞的形成的过程中起到重要作用，因为 SOCS1 可紧密调节 IFN-γ 对 TH17 细胞分化的抑制效应。该研究表明 IL-4 和 IFN-γ 可抑制未分化的 T 细胞产生 IL-17，但不影响定型的TH17 细胞。由于 SOCS1 在定型的 TH17 细胞中高表达，Harrington 等人推测 SOCS1 可能是定型的 TH17细胞拮抗IL-4 和IFN-γ 的机制之一【1】。

SOCS1与宫颈癌

研究结果提示SOCS1的表达下降可能与宫颈癌的发生关系密切,随着宫颈病变进展,SOCS1表达下降。利用SOCS1表达的质粒载体转染宫颈癌Hela细胞系,证实其在抑制癌细胞增殖、转移方面有重要作用。SOCS1可能在宫颈癌的发生、发展及转移中具有重要的抑癌作用,可作、能成为宫颈癌基因治疗的有效靶点,具有潜在临床应用价值,为进一步研究宫颈癌的病情进展评估及基因治疗奠定理论基础【5】。成功构建SOCS1沉默基因腺病毒,并对DCs细胞内SOCS1基因具有良好的敲除效果。经SOCS1沉默基因腺病毒感染后的DCs与CIKs共培养后在一定程度上增强其在免疫治疗中肿瘤细胞杀伤效果【6】。

SOCS1与抗病毒

JOSD1作为SOCS1的去泛素化酶,能够去SOCS1的泛素化水平稳定SOCS1的蛋白水平,从而抑制Ⅰ型IFN的信号通路,进一步抑制Ⅰ型IFN介导的抗病毒功能【7】。

动物简介

营养成分

生物学特性

实验仪器

测试流程

注意事项

1.具体的试验周期以工程师告知的为准。

2.文章中的图片或者标准以及具体的试验方案仅供参考，因为每个样品和项目都有所不同，所以最终以工程师告知的为准。

3.关于（样品量）的需求，最好是先咨询我们的工程师确定，避免不必要的样品损失。

4.加急试验周期一般是五个工作日左右，部分样品有所差异

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